预防1型糖尿病新策略——删去一个基因令胰岛β细胞“遁形”

摘要:北京时间20200329关于【预防1型糖尿病新策略——删去一个基因令胰岛β细胞“遁形”】的具体情况和说明,让www.memphispianoteacher.com新闻频道以图文形式为您慢慢道来。

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作者:Walter

导言:1型糖尿病(曾被称为青少年糖尿病)患者自身胰岛素分泌水平缺失或降低,导致无法将血糖储存为身体所需的能量。目前,该疾病没有解药,患者的余生必须通过饮食控制、血糖测量和注射胰岛素来手动控制代谢平衡。全世界多达2000万人经受1型糖尿病的煎熬,并承受青光眼、神经损伤、高血压和中风等疾病风险,其预期寿命缩短十多年。

近日,威斯康辛大学生物化学系的专家Feyza Engin团队在权威期刊Cell Metabolism上发表重要结果,为糖尿病发病机制研究再下一城;发现删去小鼠胰岛β细胞中基因IRE1α,能诱导β细胞暂时性去分化,进而躲避免疫系统的攻击,这可能是高危人群在免疫浸润之前预防1型糖尿病的新策略;相关药物已进入I期临床试验阶段。

1型糖尿病(T1D)是一种自身免疫疾病,其中产生胰岛素的胰岛β细胞被自身反应性免疫细胞靶向杀伤。目前认为,遗传和环境因素在T1D发病中起重要作用,尤其是病毒感染,毒素、活性氧(ROS)和慢性炎症等,这些也是公认的细胞内质网应激的触发因素。

内质网应激引起未折叠的蛋白释放(UPR),在轻度应激初期促进细胞存活,但在长期应激中促进细胞凋亡;这一过程通过肌醇依赖蛋白1(IRE1)、类蛋白激酶RNA样的ER激酶(PERK)和激活转录因子6(ATF6)起作用。研究证据表明,胰岛β细胞参与自身免疫,可能就是通过自身IRE1α基因介导的内质网应激而启动和发展的。

因此,Engin团队采用一种注定会发展出1型糖尿病的转基因鼠模型,在免疫系统对胰岛β细胞展开攻击之前,敲除其β细胞中IRE1α基因。Engin本以为该基因的敲除会导致β的死亡和糖尿病加重,但出人意料的是,β细胞不仅躲避免疫攻击而存活了下来,而且在仅持续数周高血糖后就恢复了胰岛素的分泌功能。

敲除β细胞IRE1α基因防止小鼠1型糖尿病产生

那么,β细胞在这数周中发生了哪些神奇的变化呢?本文第一作者,研究生Hugo Lee说:“一旦我们删除了这个基因,β细胞似乎就开启了「伪装」技能。β细胞上脱掉成熟的标签,去分化并展现出祖细胞的特征,同时还表达除胰岛素外的其他细胞分泌的激素。”

对胰岛细胞表面标签和激素表达的RNA测序结果

β细胞去分化的“瞒天过海”招数似乎能改变T细胞的反应。Engin说,它们去分化时,将暂时丧失典型的β细胞的功能,同时自身抗原和MHC I类组分的基因表达显着减少,免疫抑制标志物上调。β细胞不再呐喊“来吃我吧!”。恩金说:“相关信号的下降,实际上也在改变T细胞的致糖尿病活性;T细胞不再把β细胞当作攻击目标。

T细胞的活性改变不会反弹,在整个实验过程中都不会再去侵染β细胞。恩金说,更令人称奇的是,即使在数周后β细胞恢复了细胞表面的标签和功能,T细胞也依旧相安无事。“治疗小鼠T细胞在至少一年内不展现致糖尿病的活性,就好比人类的40到50年后一样。”几乎说明这种疗法预防1型糖尿病一劳永逸。

敲除IRE1α基因的β细胞中与免疫信号相关基因表达下调

目前有两种针对1型糖尿病的药物正处于临床实验阶段,包括Engin在哈佛大学研究时发现的小分子化合物,TUDCA;其正是作用于内质网应急通路,改善未折叠蛋白释放的分子伴侣,用于治疗1型糖尿病发病初期的患者。

Engin认为,1型糖尿病高风险的个体是可以通过筛查预测的。“他们的血清中有自身抗体,这意味着我们实际上可以确定哪些人将在几年内患上1型糖尿病。”结合本研究的结论,在免疫浸润前率先对胰岛β细胞作去分化保护,可能大大降低高危人群的发病风险;这种“迂回作战”的疗法对其他自身免疫病的治疗都是一种新的启迪。


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